J Hepatol：科学家发现治疗人类脂肪性肝病的新型潜在疗法

代谢功能相关的脂肪变性肝病（MASLD，Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease）此前被称之为“非酒精性脂肪性肝病”，其影响着全球大约25%的人群健康，其严重的形式—代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH，metabolic dysfunction-associated steatohepatitis）会导致肝纤维化甚至肝衰竭，由于目前仅有一种批准的治疗疗法，因此，寻找针对MASLD和MASH的新型疗法就显得尤为重要了。

近日，一篇发表在国际杂志Journal of Hepatology上题为“ACMSD inhibition corrects fibrosis, inflammation, and DNA damage in MASLD/MASH”的研究报告中，来自瑞士洛桑联邦理工学院等机构的科学家们通过研究发现了有望治疗人类脂肪性肝病的新型潜在疗法。

研究者表示，MASLD和MASH与肥胖、饮食不良和缺乏锻炼密切相关，这些情况会导致肝脏中的脂肪对接，从而引起炎症和瘢痕；随着时间推移，这种情况就会进展到了肝纤维化和肝硬化，并导致严重的肝脏损伤，尽管其非常流行，但科学家们对于MASLD和MASH患者的可用治疗手段非常有限。另外一个问题是称之为NAD+（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）的分子水平降低，其在多种细胞过程中扮演着关键角色，包括能量产生、DNA修复和炎症控制等，在MASLD/MASH中，NAD+的水平会下降，而这就会进一步促进机体肝脏损伤和疾病进展，恢复NAD+的水平或许能潜在阻断甚至逆转这种损伤，那么问题是，到底该怎么做呢？

这项研究中，研究人员通过研究发现，抑制一种名为ACMSD的酶类或许就是答案，ACMSD（α-氨基-β-羧酸盐-ε-半醛脱羧酶）主要存在于肝脏和肾脏中，其会参与分解氨基酸色氨酸并限制NAD⁺的产生，通过阻断ACMSD，研究人员发现这或许就会增加肝脏中NAD⁺的水平，从而降低MASLD/MASH小鼠模型机体中的炎症水平、DNA损伤和肝纤维化。

研究人员使用了多种模型进行研究，包括啮齿类动物的肝细胞和人类肝脏类器官，即实验室培育的迷你肝脏，他们还给小鼠喂食富含脂肪的西式饮食从而模拟引起人类MASLD/MASH的状况；一旦疾病在小鼠机体中发生，研究人员就给予其名为TLC-065的抑制剂并测定其对小鼠肝脏的肝功能和NAD⁺水平的影响效应，以及对人类肝脏类器官的影响效应。相关研究结果非常有希望，即研究者发现，抑制ACMSD就能显著增强NAD⁺的水平，尤其是在肝脏中，因为ACMSD在能量代谢和保护机体抵御DNA损伤方面扮演着关键角色，NAD+水平的增加能降低机体炎症水平，并逆转被治疗小鼠肝脏中的纤维化和DNA损伤，与此同时，研究人员还发现，抑制人类肝脏类器官中的ACMSD就能减少DNA损伤标志物的水平。

研究者指出，阻断ACMSD或能作为针对MASLD和MASH的潜在新型疗法，而且增强肝脏中NAD⁺的产生或能保护机体抵御因这些疾病所引起的严重损伤，从而降低疾病进展为肝硬化的可能性，这种方法或能强调代谢通路在肝脏疾病中的重要性，并能提供ACMSD作为开发新型药物的特殊靶点。综上，本文研究结果强调了ACMSD抑制在增强肝脏中NAD⁺水平和促进基因组保护方面的益处，同时还揭示了其在MASLD/MASH疾病中的治疗潜力。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Yasmine J. Liu，Masaki Kimura，Xiaoxu Li, et al. ACMSD inhibition corrects fibrosis, inflammation, and DNA damage in MASLD/MASH, Journal of Hepatology (2024). DOI:10.1016/j.jhep.2024.08.009